Депп родился в Овенсборо (США, штат Кентукки). Его отец, Джон Кристофер Депп Старший, работал инженером-строителем, а его мать, Бетти Сью Палмер, — официанткой. У него две сестры — Дебби и Кристи, и брат Дэниел. Джонни с детства был очень близок с матерью. Кончина дедушки, с которым мальчик провёл всё детство, негативно повлияла на психику ребёнка. Тяжело Депп пережил и переезд во Флориду. С 12 лет он начал курить, употреблять алкоголь. После развода родителей, когда ему было 15 лет, он начал употреблять наркотики и вскоре его отчислили из школы. Скоро он нашел для себя другое увлечение — занялся музыкой. Мать подарила Деппу гитару, на которой он самостоятельно научился играть. Вскоре он вступил в группу «Детки» (англ. The Kids), выступавшую во флоридских ночных клубах. В возрасте 16 лет Депп бросил школу, желая посвятить свою жизнь музыке. Сейчас Депп играет в группе «P». Ещё одним увлечением Джонни является рисование, он был автором обложки альбома группы. Также Депп увлекается литературой, а одним из его любимых авторов является Джек Керуак (англ. Jack Kerouac), творчество которого сильно повлияло на мировосприятие Джонни в подростковом возрасте.